環孢菌素A的基本信息
別名 環孢多肽A;環孢靈;環孢黴素A;賽斯平;山地明 ,環孢素
外文名Ciclosporin A ,CsA, Cs-A, CY-A, Sandimmune, Ciclosporin, Cyspin.
化學式C24H71O11N11
適應癥 主要用於肝、腎以及心臟移植的抗排異反應，可與腎上腺皮質激素同用，也可用於壹些免疫性疾病的治療。
規格口服液：每毫升100mg×50ml 丸劑：25mg、100mg。 靜滴劑：每毫升50mg，5ml×10 支.
環孢菌素 A(CyclosporineA,CsA) 是壹種從絲狀真菌(Tolypocladium inflatum)培養液中分離出的由 11 個氨基酸組成的環肽。該藥發現於 1969 年, 1976 年瑞士 Sandoz 公司首次報道了由半知菌屬多孔木黴(Tolypocladium inflatum)[後更名為雪白白僵菌(Beauvcria nivea)]和光澤柱孢菌(Cylindrocarpon lucidum)產生的環孢菌素 A。此後各國的科學家又陸續報道了由 13 種其他產生菌,如茄病鐮刀菌(Fusarium solani)和侵菅新赤殼菌(Neocosmospora varinfecta)等產生環孢菌素 A。
從 20 世紀 80 年代 CsA 作為免疫抑制劑用於臨床以來，在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定並推動了器官移植的發展。目前，全世界已有超過 20 萬例的患者使用環孢菌素 A 作為器官移植時的抗排斥反應藥物。作為免疫抑制劑它還被應用於壹些自身免疫性疾病的治療，如對類風濕關節炎及白塞（Behet’S disease，貝赫切特綜合征），取得了較為滿意的療效，對 I 型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有壹定療效。此外，環孢菌素 A 還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗 HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等作用，但是，由於其存在比較嚴重的肝腎毒性以及溶解性差，治療指數窄，生物利用度低等缺點影響了它在這些領域的進壹步應用。人們開始嘗試對其結構進行改造合成了壹系列化合物，並從中尋找毒副作用低的免疫抑制劑或雖然無免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物學活性的衍生物。
CsA 免疫抑制作用機制和構效關系 環孢菌素 A 發揮作用的主要機制是環孢菌素 A 與親環孢素(Cyclophilins,CyP) 形成復合物再與依賴鈣 / 鈣結合蛋白的鈣調磷酸酶 (CaN) 作用，抑制NF-AT(nuclear factors of activated T cell, 活化 T 細胞核因子)的去磷酸化使其不能進入核內，從而抑制 IL-2 的產生，T 淋巴細胞的生成受抑制。
環孢菌素 A 結構的 1，2，3，10，11 位氨基酸是環孢素 A 與 CyP 的結合區；3-9 位氨基酸是與 CaN 作用的效應區。CyP 是廣泛存在於原核和真核生物組織中的壹種蛋白，是肽酰－脯氨酰順反異構酶(PPIase)家族成員，具有 PPIase 活性，可以催化肽或蛋白底物的肽酰－脯氨酰順反式之間的內部轉化。
當 CsA 和 CyP 結合後，CsA 分子結構與遊離 CsA 分子結構相比其構象發生了明顯的變化，分子中原有的氫鍵均斷裂，形成新的氫鍵；分子中的酰氨鍵也由順式轉化為反式，這樣形成的復合物才能與 CaN 作用；單獨的 CsA 或 CyP都不能與 CaN 作用。研究發現，環孢菌素 A 只需要結合 1%～10%的親環孢素就能發揮其免疫抑制活性。但是在環孢菌素中與 CyP 的結合能力的強弱並不能體現為免疫抑制的強弱，如下圖表中所示與 CyP 結合能力強的免疫抑制活性不壹定就強，而與 CyP結合能力很弱的也不壹定就沒免疫抑制活性。
CsA 和 CyP 的結合是產生抑制 CaN 活性的基礎，在環孢菌素 A 與 CyP 的結合區中對結合有重要貢獻的是 CsA 的 1 位氨基酸 MeBmt--((2S,3R,4R,6E)-3-羥基-4-甲基-2-甲氨基-6-辛烯酸)，氨基酸 MeBmt 結構與 CyP 的最適底物結構相似，形成的過渡態能量最低最穩定，這對 CsA 和 CyP 的高親和力是很重要的。
CsA 具有的生物活性
抗炎作用：甲酰肽受體（FPR）屬於 G 蛋白偶聯受體（GPCR）。其參與了宿主炎癥反應。研究顯示，CsA 具有強的免疫抑制活性，也具有抑制甲酰肽受體激動劑 fMLF 的作用，抑制其誘導的細胞脫顆粒、趨化性和鈣動員等。 抗真菌作用：CsA、CsC 最早是在篩選抗真菌活性產物中被發現的，但是研究表明其抗真菌譜窄，只對少數真菌有作用，如鏈孢黴菌（Neurospora）, 粗球孢子菌（Coccidioides immitis）等，但作用機制還不清楚。 轉腫瘤多藥耐藥(MDR)：環孢菌素系列化合物逆轉腫瘤多藥耐藥的作用機制可能是它們與 Pgp（P-糖蛋白，目前認為腫瘤多藥耐藥主要是由該蛋白的過度表達引起的）結合後抑制了 Pgp 的轉運功能，或使 Pgp 分子變構降低了 Pgp與藥物結合的親和力，也可能是環孢菌素介導了非活性 Pgp 構象形式的募集，導致與活性形式比例失衡所致。
抗寄生蟲作用：在研究 CsA 抗微口膜殼絳蟲（Hymenolepis microstoma）實驗中發現，CsA 有抗該絳蟲的作用。雖然目前實驗證明環孢菌素與 CyP 的結合並非是抗寄生蟲的重要因素但具體作用機制尚未明了。對人類免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1 衣殼蛋白中的部分肽段能與甲酰肽受體作用，如 gp41 上的 T20/DP178，亮氨酸鋅指結構域 T21/DP107、N36、2019 和 2021 肽段，gp120 上的兩個肽段（F 肽段和 V3 肽段）等，結合後它們能激活 FPR 受體或（和）FPRL1 受體（甲酰肽同源受體 1）。