癌癥是什麽原理?
癌癥以來，已經有多種假說試圖揭示癌癥的本質，例如最早定義
癌癥的古希臘醫生希普科倫特就認為癌癥像所有其他疾病壹樣，
是體液失衡的結果，是“黑膽汁憂郁癥”的附屬物。此後，醫學
家們提出了很多其他用以替代這種解釋的理論（如體細胞突變、
糖酵解作用加劇等等）。但是只有在生物學研究進入分子水平以
後，我們對癌癥才有了全面而深刻的理解。
我們言說癌癥，首先需要解決的問題是：什麽是癌癥？即使
是對這個問題的回答也經歷了上千年的時間。首先對癌癥作出描
述的是古埃及人，醫學史家們確信他們在莎草紙上的記錄中已經
有關於良惡性腫瘤的內容。今天英語中carcinoma壹詞則來自希
臘文karkinos,意指“新生物”。在顯微鏡進入生物學視野和細
胞學說奠定之前，人們通常不能把癌癥和具有某些***同表現的其
他疾病區別開來。在魏爾嘯創立細胞病理學後，壹代又壹代病理
學家對癌癥作了大量的觀察，總結出了癌癥的病理學表現規律，
成為今天臨床醫生判斷的金標準。首先，“癌癥”這個名詞在壹
般意義上可以指代壹切惡性腫瘤，但在病理學中卻有較為狹窄的
所指——是來源於上皮組織（大多數是被覆於機體體腔表面的組
織，也有構成器官的主要部分的如肝臟等）所有惡性腫瘤的總稱，
而對其他組織來源的惡性腫瘤，我們通常稱為“肉瘤”（如骨肉
瘤、橫紋肌肉瘤等等），此外，還有其他壹些惡性腫瘤由於約定
俗成的原因不依從這些命名法則，比如血液系統的惡性腫瘤被稱
為白血病，壹種淋巴系統的惡性腫瘤被稱為Hodgkin病。為方便
起見，本文就用“癌癥”這個詞來指代惡性腫瘤。總的來說，所
有癌癥來源於我們機體的自身細胞，是由這些細胞異常增生所形
成的壹些新生物，和正常組織增生所不同的，是這種增生完全不
受機體的調控，所產生的新生組織也不具有正常組織的功能，它
最主要活動就是不停的消耗機體的資源，擠占空間並越來越快速
的分裂增殖。我們已經知道，由於可供機體利用的資源和空間都
是有限的，所以只有在必要的情況時（比如創傷、維護日常活動
中損耗的細胞），特定部位的細胞才會在壹些信號的作用下分裂
增生以滿足功能的需要。這些生長信號通常來自其他細胞，並由
壹系列傳導機制傳入靶細胞內部，最終通過改變這些細胞的基因
表達而使其進入分裂周期。所以，對細胞是如何走向癌變的問題
的解答，必須也只有通過研究它們基因行為的變化才能夠得到。
最早發現癌癥可能與遺傳有關的證據來自於流行病學，早期
的調查發現，在上壹輩或同胞親屬中有癌癥患者的人中，癌癥的
發病率較沒有這種家族歷史的人更高壹些。此後，更在壹些多發
性內分泌腫瘤的的家族中發現，其後代成員中有大得多的發生同
類腫瘤的機會，這進壹步提示，至少有壹些腫瘤是與遺傳直接相
關的。但是，同樣是流行病學的調查提出，環境因素似乎也與癌
癥息息相關，其中可能最早也最著名的壹個例子就是1775年由英
國外科醫生P.波特所提出的關於煙囪內含物與陰囊癌關系的報道，
他指出，在後來發生陰囊癌的男孩中，多數都曾當過掃煙囪工人。
這之後，其他壹些物質也被發現與多種癌癥有相當的聯系，因此，
在遺傳和環境有害物到底誰是癌癥的元兇這壹問題上曾經發生相
當大的爭論。進入20世紀後，另壹種新的可能機制開始進入人們
的視線中，這就是病毒。1911年P.魯斯（Peyton.Rous）在雞纖
維肉瘤組織中發現了壹種病毒，它在培養基中可以使成纖維細胞
發生類似惡性變的轉化，在轉染正常雞後也能夠導致腫瘤發生。
因此，魯斯提出，病毒有可能也是人類腫瘤的原因。這樣，在可
能的嫌疑犯名單上又多了壹個懷疑對象，腫瘤學家們根據個人的
學術背景和愛好在這三種理論中各持壹端，陷入壹場似乎永遠也
無法結束的冗長爭論。
20世紀50年代DNA雙螺旋模型的建立使生命科學進入了分子
生物學時代，幾乎所有生物學科都受到這壹劃時代發現的影響，
癌癥研究也不例外。1958年，兩位加州大學伯克利分校的研究人
員首次闡明了魯斯肉瘤病毒屬於逆轉錄病毒，並進壹步發現，之
所以病毒能引發癌癥，是由於病毒基因中的片段進入被感染者基
因組中，這種整和最終導致被感染者自身基因行為發生改變而出
現細胞癌變。因此，他們將這種可以引發癌癥的病毒基因片段稱
為“病毒癌基因”（v-onc），又由於這種基因引起的是雞纖維
肉瘤，所以它又被命名為“病毒肉瘤基因”（v-src）。這壹結
論證實了魯斯關於病毒可能是癌癥原因的假說，為此，1966年，
諾貝爾基金會將當年的生物醫學獎金授予魯斯。但是，後來的研
究並沒有更多的支持此類逆轉錄病毒直接感染導致的腫瘤，所以
直到70年代後期，關於病毒癌基因和癌癥之間關系的論斷還被很
多人視為壹個不成熟的假說。
到1976年，加州大學舊金山分校的畢曉普（Bishop,J.M）和
瓦爾穆斯（Varmus,H.E）在禽類的不同正常細胞中發現了與
v-src具有高度相似性的基因，他們因此猜測這些基因可能也與
癌癥有關，並推測或許在更多動物基因中也存在這類片段。進壹
步的研究證實了他們的推測，這類基因廣泛存在於從魚到人的幾
乎所有脊椎動物細胞中，並且具有相當的相似性。所以，他們把
這類基因稱為“細胞癌基因”(c-onc)。這些基因存在的廣泛性
和相似性足以說明它們原本就是生物基因組中的正常組成部分，
而病毒癌基因的作用在於進入細胞後激活或改變這些細胞癌基因，
最終導致癌癥的發生。嗣後，又有20余鐘類似基因被發現，並由
此奠定癌癥作為壹種與遺傳密切相關的疾病的解釋過程。畢曉普
和瓦爾穆斯也因為對癌癥發生機制的貢獻而榮膺1989年諾貝爾生
物醫學獎。
在剛剛提出癌癥的分子生物學解釋的日子裏，很多人同樣報
著懷疑的態度，其中可能最讓人感到不解的問題就是：既然
c-onc 是壹類如此“有害”的基因，那為什麽沒有在漫長的進化之
路上被自然選擇所拋棄？隨著對細胞信號和細胞周期的認識的加
深，這個問題得到了回答。原來原癌基因所編碼的產物多數都是
壹些在胚胎期為生長發育所必需的蛋白質，例如前面提到的src
基因就編碼壹類為生長信號所必需的蛋白酶，這種蛋白酶廣泛存
在於各種活細胞中，為生命活動所不可或缺。但是，在成年動物
中，這類基因的表達受到嚴格控制，其活性壹般很低。這種控制
機制在很大程度上又受專門基因產物所控制，這就是後來發現的
“抑癌基因”。早在70年代原癌基因得到確認之前，人們就已經
在細胞實驗和流行病調查中發現，存在壹些能夠抑制細胞轉化的
基因表型（表型是遺傳學術語，指在多種可能的基因型中表現出
某壹特定基因型特點的生物）。1969年的壹個實驗更肯定的表明，
存在某種可以抑制癌癥的基因，在這個實驗中，哈裏斯（Harris）
將正常細胞與腫瘤細胞進行融合，結果發現，融合產生的雜交細
胞不在表現出腫瘤細胞的特征。進而通過遺傳學方法，研究人員
確定了該基因在染色體上的位置，當這個基因被去除後，融合細
胞又重新表現出腫瘤細胞的特點。上世紀的最後10年中，已經有
10余個類似基因被發現，其中最有名的可能就是p53基因了。這
類基因的正常功能就是對抗原癌基因的作用，抑制細胞分裂。這
些基因功能的喪失理所當然的導致細胞不受限制的增長和癌癥的
發生。
進化過程中，機體還在其他環節上獲得了壹些保護性機制以
避免細胞癌變，這些機制中最為人註意的或許要算細胞雕亡
（apoptosis）了。這也就是所謂“細胞自殺”的機制，本質上，
這並非“防癌專用”的機制，在發育、創傷修復等生理過程中，
雕亡現象也普遍存在，通過雕亡，機體去除了不必要的細胞增生，
保證了對資源和空間的最大優化。雕亡過程由基因控制，當壹些
表明細胞可能發生異常增生的信號傳入後，這些基因被活化，並
指導合成壹些具有特異性的蛋白酶，它們通過水解為細胞生存所
必需的結構（如細胞自身的蛋白質骨架、各種膜性結構等）使細
胞死亡。另壹個防禦機制來源於對細胞分裂次數的限制，這就是
端粒的作用。它位於染色體的末端，具有維持染色體穩定的功能，
當細胞周期中每進行進行壹次染色體復制時，端粒就會縮短壹點，
直到最後縮短到壹個對其功能來說已經無法維持的長度時，細胞
就進入最終死亡的衰老時期。因此，在端粒的這種調節功能能夠
正常發揮的情況下，即使出現不恰當的細胞生長，也不會導致癌
癥。但是，如果細胞發展出能夠避免端粒縮短的機制，則勢必能
夠逃脫這種對其生命極限的控制--癌細胞也的確如此而行，它們
通過產生端粒酶作到了這壹點。端粒酶在分裂中代替了通常會被
縮短的端粒而使後者的完整性得到維持，癌細胞因而成為永生的
細胞。
到20世紀的最後幾年中，我們終於有了壹個統壹和明晰的理
論來概括癌癥發生的機制。總起來說，癌癥的發生是壹個多階段
逐步演變的過程，細胞通過壹系列進行性的改變而向惡性發展。
在這壹過程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活
和高表達的發生，也有抑癌基因和雕亡基因的失活，還涉及大量
細胞周期調節基因功能的改變。這壹過程可以由於先天遺傳的缺
陷而較早發生（即源於遺傳種系細胞的癌癥），也可由於後天的
各種環境因素作用導致體細胞基因突變而在生命的較晚時期發生
（此類通常更為多見）。因此，將癌癥的發生人為劃分為啟動期、
促進期和發展期。由於需要積累的突變涉及很多基因，因此，這
個癌癥進展的過程壹般長達數年到數十年。
通過上述的討論，我們可以發現，癌癥的本質實際上已經被
歸結為各種原因引起的基因結構和功能的異常，各種環境和外源
性因素的影響最終會體現為基因的改變，這壹理論框架已經成為
今日腫瘤研究中廣為接受的研究基礎和開發新的治療藥物和方法
的著眼點。