批簽發為何仍有不合格疫苗？
（圖片來源：全景視覺）
經濟觀察網記者李瑤7月22日晚間，國家藥監局負責人通報，長春長生生物科技有限責任公司（下稱“長生生物”）違法違規生產凍幹人用狂犬病疫苗案件有關情況，稱現已查明企業編造生產記錄和產品檢驗記錄，隨意變更工藝參數和設備。
該負責人說，該企業是壹年內被第二次發現產品生產質量問題。去年10月，原食藥監總局抽樣檢驗中發現該企業生產的1批次百白破疫苗效價不合格，該產品目前仍在停產中。
在國內，疫苗等制品實施批簽發制度，在這樣的嚴格監管下為何仍有不合格疫苗上市？
6個疫苗2個停產
7月22日晚間，國家藥監局負責人的通報稱，長生生物編造生產記錄和產品檢驗記錄，隨意變更工藝參數和設備的行為嚴重違反了《中華人民***和國藥品管理法》《藥品生產質量管理規範》有關規定，國家藥監局已責令企業停止生產，收回藥品GMP證書，召回尚未使用的狂犬病疫苗。國家藥監局會同吉林省局已對企業立案調查，涉嫌犯罪的移送公安機關追究刑事責任。
同樣在7月22日，7月22日下午，長生生物發布公告，回應深交所問詢函稱：雖然凍幹人用狂犬病疫苗、百白破聯合疫苗均已停產，但水痘疫苗仍在銷售，同時公司已取得四價流感病毒裂解疫苗藥品註冊批件、新藥證書及 GMP 證書，處於正常生產經營中。2017年公司水痘疫苗實現銷售收入5.72億元，占公司2017年度營業收入的37%。截至本公告披露日，僅有包括公司在內的兩家公司取得四價流感病毒裂解疫苗的生產許可，市場競爭格局良好。
長生生物***有6個疫苗，2個已經被停產。其此前產品包括凍幹水痘減毒活疫苗、凍幹人用狂犬疫苗(Vero細胞)、凍幹甲型肝炎減毒活疫苗、流行性感冒裂解疫苗、吸附無細胞百白破聯合疫苗和ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗等6個，2個因質量問題已被先後叫停的產品為吸附無細胞百白破聯合疫苗和凍幹人用狂犬疫苗(Vero細胞)。
吸附無細胞百白破聯合疫苗事發於2017年11月3日，原國家食品藥品監管總局發布《百白破疫苗效價指標不合格產品處置情況介紹》稱，近日接到中檢院報告，在藥品抽樣檢驗中檢出長春長生生物科技有限公司、武漢生物制品研究所有限責任公司生產的兩批次百白破疫苗效價指標不符合標準規定。而早在2017年10月29日，國家食品藥品監管總局會同國家衛生計生委組織專家研判，並向有關省市已發出通知，要求各地做好不合格疫苗處置工作：壹是責令企業查明流向；二是立即停止使用不合格產品；三是責令疫苗生產企業報告2批次不合格疫苗出廠檢驗結果，對留樣重新檢驗，認真查找效價不合格原因；四是派出調查組對兩個企業開展調查，並進行現場生產體系合規性檢查；五是抽取兩家企業生產所有在有效期內的百白破疫苗樣品進行檢驗，檢驗結論需6-8周作出。
2018年7月15日，國家藥品監督管理局再次發布通告，稱長生生物在凍幹人用狂犬病疫苗生產過程中存在記錄造假等嚴重違反《藥品生產質量管理規範》（藥品GMP）行為，並責成吉林省食品藥品監督管理局收回長生生物相關《藥品GMP證書》。
2018年7月18日，吉林省藥監局下發處罰決定，明確對於長生生物所生產的批號為201605014-01的吸附無細胞百白破聯合疫苗按劣藥論處，沒收庫存的剩余吸附無細胞百白破聯合疫苗186支、沒收違法所得85萬元。同時，處違法生產藥品貨值金額三倍罰款258.4萬元，罰沒款總計344.29萬元。此時距離國家局通報已經過了9個月，而狂犬疫苗生產記錄造假壹事也發酵開來。
截至7月20日收盤，長生生物已經連續5個跌停，市值蒸發近百億元。周五以14.50元/股收盤，超過55萬手的賣單壓頂。
對於百白破疫苗事件，長生生物公司公告稱，2016年、2017年，百白破疫苗收入分別約為0.37億元和0.30億元。分別占公司當年營業收入的3.62%和1.95%，鑒於百白破聯合疫苗在公司銷售收入總額中占比較小，因此停產事項對公司生產經營無重大影響。
長生生物還稱，目前，公司百白破生產車間已經停產，公司正積極研究百白破組份疫苗以及以此為基礎的多聯疫苗。根據目前了解的情況，有部分地區疾控機構已經暫時停用公司其他疫苗產品。
隨著7月15日國家藥品監督管理局的公告之日開始，長生生物凍幹人用狂犬病疫苗也已經停產。該產品的召回預計將減少公司2018年上半年營業收入約2億元左右，凈利潤約1.4億元。此次凍幹人用狂犬病疫苗(vero 細胞)停產將對公司的生產、經營產生較大的影響，預計將減少2018年下半年營業收入約5.4億元左右。在狂犬疫苗和百白破疫苗的質量風波下，其余的4款疫苗，能否支撐長生生物的未來，或許還有待考驗。
由於此次狂犬疫苗事件的影響，長生生物已發布公告對2018年上半年業績預告進行修正，預計2018年1-6月歸屬於上市公司股東的凈利潤變動區間為2.1億元-3.1億元之間，變動幅度修正為-20%-20%。
對於長生生物更嚴峻的現實還在於，按照現行《藥品管理法》，生產、銷售劣藥的，沒收違法生產、銷售的藥品和違法所得，並處違法生產、銷售藥品貨值金額壹倍以上三倍以下的罰款；情節嚴重的，責令停產、停業整頓或者撤銷藥品批準證明文件、吊銷《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》或者《醫療機構制劑許可證》；構成犯罪的，依法追究刑事責任。同時，從事生產、銷售假藥及生產、銷售劣藥情節嚴重的企業或者其他單位，其直接負責的主管人員和其他直接責任人員十年內不得從事藥品生產、經營活動。
批簽發為何仍有不合格疫苗
據食藥監局22日通報，目前長生生物已上市銷售產品均經過法定檢驗，未發現質量問題，為進壹步確認已上市疫苗的有效性，國家藥監已經啟動對企業留樣產品抽樣進行實驗室評估。
長生生物22日公告也稱：公司所有已經上市的人用狂犬病疫苗產品均經過自檢，質量符合國家註冊標準。按照《生物制品批簽發管理辦法》的規定，在取得中國食品藥品檢定研究院下發的《生物制品批簽發證明》後公司產品才上市銷售。
究竟何意？
關於目前國內對於疫苗、血液制品等采取的批簽發制度。具體來說，按照中國《藥品管理法》等法律法規要求，疫苗生產企業必須對每壹批上市疫苗安全性、有效性等進行全部項目檢驗。自檢合格後，企業提出疫苗批簽發申請，各省級藥監局會在5個工作日內去藥廠組織抽樣，將樣品封存，隨後送到中檢院或其他授權進行批簽發的省級藥檢機構。
今年5月24日，經濟觀察網記者采訪中國食品藥品檢定研究院時了解到，對於企業送檢樣品，中檢院檢品受理大廳的工作人員會在現場開箱檢查資料和樣品是否齊備，以及疫苗樣品運輸過程中是否冷鏈運輸等。受理後的樣品壹部分會送到主檢科室進行相關項目的檢驗，另壹部分樣品則將留存在專門的低溫留樣庫中，以備將來發現疫苗壹旦出現質量問題復核使用。
那麽，為什麽每壹批次均進行檢驗的疫苗還會出現效價不合格呢？
食藥監發言人在此前關於百白破疫苗效價指標不合格產品處置情況介紹時說，中檢院對企業報請批簽發的疫苗，逐批進行安全性指標檢驗，對效價有效性指標則按國際通行做法隨機抽取5%進行檢驗。經查批簽發記錄，該2批次疫苗安全性指標符合標準，效價有效性指標不在抽樣檢驗範圍內。
發言人提示，該2批次百白破疫苗效價指標不合格，可能影響免疫保護效果，但是對人體安全性沒有影響。
值得註意的是，未通過批簽發的生物制品不會進入市場，會被直接銷毀，而既往有“案底”的生物制品會被更嚴格的對待。按照《生物制品批簽發管理辦法》，中國對既往因違反相關法律法規被責令停產後經批準恢復生產的生物制品，會按照註冊標準進行全部項目檢驗，至少連續生產的三批產品批簽發合格後，方可進行部分項目檢驗。
國產疫苗的質量不應被妖魔化
長生生物疫苗的發酵，衍生出眾多問題，如“翻疫苗本”成為微博熱搜的的詞匯。有消費者打電話到12331詢問，自己三年前接種過國產狂犬疫苗能否查詢到具體批號，以及擔心後續是否會發病？對於長生生物產品質量的憂慮正在上升為對於整個國產疫苗的質疑。
國產疫苗的質量真的很不堪嗎？
經濟觀察網記者此前在采訪中國食品藥品檢定研究院時了解到，中國是世界上為數不多的能夠依靠自身能力解決全部計劃免疫疫苗的國家之壹，國產疫苗約占全國實際接種量的95%以上，目前國內***有45家疫苗生產企業，可生產63種疫苗，預防34種傳染病，年產能超過10億劑次。
在中國上市的疫苗，無論是國產疫苗還是進口疫苗，都必須嚴格按照國家藥監局的要求，進行嚴格的上市前臨床研究，才能獲得批準上市。企業生產也都必須符合藥品生產質量管理規範（GMP）要求。
2017年，中國***批簽發疫苗約計7.12億人份，簽發上市的壹類疫苗有20個品種，約計5.61億人份，占上市疫苗的78.79%；簽發上市的二類疫苗有34個品種，約計1.51億人份（重組乙型肝炎疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等壹類二類均有，所以品種重復計算）；按生產地計算，其中國產疫苗約計6.94億人份，進口疫苗僅0.18億人份。
中檢院生物制品檢定所所長沈琦介紹，中國已經建立起覆蓋疫苗“研發—生產—流通—接種”全生命周期監管體系，擁有比較完備的疫苗監管體制、法規體系和標準管理，建成科學嚴謹的疫苗註冊審批制度，實施與國際先進水平接軌的藥品生產質量管理規範（藥品GMP）和嚴格的藥品經營質量管理規範。上市疫苗全部實行國家批簽發管理，並建立了疫苗接種異常反應監測報告系統。
官方數據顯示，在自1978年，中國響應世界衛生組織提出的要求在全球範圍內實施免疫規劃至今已有40年。在過去的40年內，全國疫苗可預防疾病降至歷史最低水平，我國依賴國產疫苗建立了免疫屏障，有效地控制了疫苗可預防疾病的傳播。
2000年，中國通過無脊灰的證實；推廣新生兒乙肝疫苗接種後，小於5歲兒童乙肝病毒表面抗原攜帶率從1992年的9.67%降至2014年的0.32%，乙肝表面抗原攜帶者與1992年相比下降了97%；2017年麻疹發病數不到6000例，最高年份（1959年）超過900萬例；白喉在2006年後沒有報告病例，最高年份（1960年）15萬余例；2017年流腦發病數不到200例，最高年份（1967年）曾報告304萬例；2017年乙腦發病數僅1000余例，最高年份（1971年）報告乙腦近20萬例；2017年百日咳報告病例1萬例，最高年份（1973年）為220余萬例。
在國際認可方面，WHO在過去6年中曾對中國的疫苗生產監管工作開展了兩次深入的獨立評估，兩次的評估結果都顯示中國的監管系統達到了WHO的標準。
2013年，中國生物旗下成都公司的乙腦減毒活疫苗成為首個通過WHO預認證的中國疫苗，之後2015年和2017年，華蘭生物生產的流感疫苗、北京科興生物制品有限公司生產的甲型肝炎滅活疫苗、中國生物北生研公司生產的口服二價脊髓灰質炎減毒活疫苗也分別通過WHO預認證，被列在WHO預認證產品清單上，成為各國政府和國際機構進行相關采購時，用以參照、指導決策的壹項重要指標。
醫藥行業人士認為，很多企業產品質量已經接近或達到國際水準，對於個別企業的違法行為不應上升到對於整個國產疫苗的妖魔化。而能夠發現檢驗合格產品背後的生產造假，從另壹方面說明了監管體系靈敏度在提升。