歐洲王室的“噩夢”是如何被發現的？
維多利亞女王的野心
殖民時代，隨著英國國力的大擴張和傳統殖民大國(西班牙、荷蘭等)的衰落。)，英國依靠積極的殖民侵略和工農商業發展，成功獲得了“日不落帝國”的美譽。然而，帶領大英帝國走向繁榮的維多利亞女王，也讓整個歐洲王室在隨後的壹個世紀陷入動蕩。很難想象，這場風波的起源不是維多利亞女王的對外擴張，而只是她參與的壹場“婚姻”。
資料圖:是維多利亞女王的畫家弗朗茲·夏維爾·溫特哈特於65438年至0859年間所畫。
在歐洲王室中，婚姻是壹個悠久的傳統。兩國王室之間的婚姻不僅可以維持王室的“貴族血統”，還間接成為國家間和諧關系的象征。維多利亞女王有9個孩子，其中愛麗絲·莫德·瑪麗於1862年嫁給了黑森-萊茵大公路德維希四世，比阿特麗斯公主於1885年嫁給了巴滕堡的亨利王子。後來，愛麗絲·莫德·瑪麗的兩個女兒分別嫁給了普魯士王室和俄羅斯王室，嫁到莫斯科的小女兒成為了俄羅斯最後壹位女王亞歷山德拉·費奧多爾·羅夫娜；比阿特麗斯公主的獨生女維多利亞·尤金妮亞也成為了西班牙國王阿方索十三世的妻子。雖然她在西班牙的婚姻生活並不幸福，晚年甚至因為西班牙革命而流亡海外。
從以上信息來看，維多利亞女王的婚姻似乎相當成功，歐洲很多顯赫的王室都先後通過婚姻帶來了英國王室血統。然而不幸的是，維多利亞女王本人就是血友病B的無病攜帶者，而參與聯姻的兩位公主也攜帶了血友病B的基因，這讓包括英國王室在內的許多王室後來都深受其害——
維多利亞女王的兒子利奧波德王子於1884年死於血友病引起的腦出血，年僅30歲。
愛麗絲·莫德·瑪麗之子弗裏德裏希王子於1873年因血友病引發腦溢血去世，享年兩歲半；
普魯士的海因裏希王子，愛麗絲·莫德·瑪麗的孫子，於1904年死於血友病，年僅4歲；
王儲阿列克謝，愛麗絲·莫德·瑪麗的孫子，死於1918年二月革命，患血友病；
貝婭特麗絲公主的兒子，巴滕堡的利奧波德王子於1922年死於骨科手術，年僅32歲；
阿斯圖裏亞斯王子阿方索，比阿特麗斯公主的孫子，1938年因車禍大出血去世，享年31歲。
來自英國皇室的歐洲“皇室病”遺傳路線，其中黃色方框顯示的是確診的血友病患者圖譜:Shakko Kitsune。
之後，血友病因與皇族不和而“名滿天下”，得了“皇族病”的綽號；然而，這些患有血友病的王子們的生活可謂慘不忍睹。即使在輸血發達的20世紀，他們也小心翼翼地告訴醫生，出門前、完成體檢或手術前要準備好全血，以備不時之需。至於長期內出血導致的並發癥(如關節疾病)，由於當時的醫療水平，只能默默忍受。
血友病，“聖誕病”和“皇家病”
雖然英國王室與血友病之間的故事已為人所知多年，但醫學界對血友病的認識與王室關系不大。1803年，費城的壹位外科醫生約翰·康納德·奧托(John Connard Otto)在他的論文中描述了“壹個特定家族中的出血傾向”，認為根據當時已有的證據，可以斷定這種疾病主要是男性，通過家族中“健康的”女性傳播。該論文不僅首次詳細描述了血友病的癥狀和遺傳特征，也成為繼道爾頓報道紅綠色盲後，世界上第二篇報道X連鎖遺傳病(由X染色體基因引起並隨生殖傳遞給下壹代的疾病)的文章。
然後在1828，蘇黎世大學的學生hopf第壹次用“血友病”來描述這種“出血傾向”，這也意味著血友病作為壹種疾病開始被醫學界廣泛認可。1937年，哈佛大學的兩位博士正式從人體血漿中分離出抗血友病球蛋白(即凝血因子VIII)。不久後發現其缺乏是血友病a的直接原因，似乎人類已經無限接近血友病的真相了。
然而，在全世界為凝血因子ⅷ的發現而驚嘆的同時，也有學者開始質疑凝血因子ⅷ缺乏導致血友病的觀點。質疑的高潮發生在1947。壹名阿根廷醫生用兩名血型相同的血友病患者的血液進行體外實驗。他發現，當兩種血液在體外混合時，血液本身並沒有發生凝集反應，但混合樣本卻無法檢測出任何血友病的跡象。根據這壹結果和以往對凝血因子ⅷ的研究，很多人大膽推測，世界上可能還存在另壹種與凝血因子ⅷ無關的凝血異常，但已被歸類為“血友病”，導致相關研究缺乏。
好事多磨，而尋找這些證據的過程並沒有浪費太長時間——1952年，壹個5歲的英裔加拿大男孩斯蒂芬·克裏斯默(Stephen Krismer)在倫敦探親時因為血友病住進了醫院，醫生照例將他的壹份血樣送到了牛津血友病中心。然而，血液學家比格斯和麥克法蘭在對血樣進行檢測後發現，克裏斯默的血樣確實具有血友病特征，但其中凝血因子VIII的水平完全正常。很快，研究人員從正常人的血漿中分離出克裏斯默缺乏的蛋白質——凝血因子IX(當時被稱為“聖誕因子”)，這種因子可以幫助類似疾病的患者在輸註後恢復凝血能力。
資料圖:牛津大學丘吉爾醫院，牛津血友病和血栓中心就建立在這裏。
為了將這種疾病與典型的血友病區分開來，科學家以克裏斯默的名字將其命名為“聖誕病”。經過幾十年生物技術的快速發展，分子研究證明，血友病和聖誕病都是由於凝血因子缺乏引起的，但患者缺乏的凝血因子種類不同，因此凝血異常的機制也不同。基於這壹發現，“血友病”和“聖誕病”被重新命名為血友病A和血友病b。
有趣的是，在血友病B的發現中扮演關鍵角色的克裏斯默，大概是感謝醫生們的發現。後來在瑞爾森理工學院(現瑞爾森大學)學習醫學影像，畢業後成為多倫多兒童醫院的影像醫生。工作後，他壹直致力於血友病患者的權益。作為加拿大血友病協會的核心成員，他呼籲關註血液安全。不幸的是，由於多年來對輸血的依賴，克裏斯默感染了艾滋病毒，並迅速發展成艾滋病。1993年去世，享年46歲。
本文的主要參考資料:
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羅加耶夫埃，格裏戈連科AP，法什胡季諾娃G，基特勒EL，莫利亞卡YK。基因型分析確定皇家疾病的原因。理科326(5954):817。doi:10.1126/science . 1180660。