美國國立衛生研究院首次發現琥珀酸在腫瘤微環境中起著關鍵作用。
美國國立衛生研究院細胞與系統醫學研究所副研究員郭，帶領博士後研究員吳靜瑩等人的研究團隊。他們利用人類癌細胞系和腫瘤小鼠模型進行研究，發現癌細胞會將琥珀酸釋放到腫瘤微環境中，通過激活癌細胞膜上的琥珀酸受體(SUCNR1)，免疫巨噬細胞會極化成腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，從而促進腫瘤生長和轉移。研究團隊進壹步與三軍總醫院黃才旺博士、許博士合作，對非小細胞肺癌患者樣本進行檢測，發現患者血液中琥珀酸濃度比正常人高65438±0.8倍，說明琥珀酸濃度與腫瘤發展呈高度正相關。該研究成果是國際上首次發現血液琥珀酸可作為非小細胞肺癌預防和臨床診斷的生物標誌物，有望在臨床策略和新藥研發上為癌癥治療提供新的方向。研究成果於6月(109)發表在國際權威期刊《分子細胞》上。
腫瘤微環境是指腫瘤細胞存在的周圍環境，包括周圍血管、免疫細胞等。壹般來說，癌細胞會在腫瘤微環境中釋放可溶性分子，同時會通過影響周圍的免疫細胞，試圖創造適合癌細胞生長的環境。在腫瘤微環境中，免疫巨噬細胞是主要的細胞群，常被癌細胞靶向。
研究團隊通過比較代謝組學分析不同癌細胞系的培養基，發現癌細胞(包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌)會向腫瘤微環境釋放琥珀酸，並通過激活琥珀酸受體(SUCNR1)和下遊的PI3K/HIF-1傳遞信號，從而將免疫巨噬細胞極化成。郭博士表示，琥珀酸受體和動物實驗消除細胞系背後的機制是琥珀酸通過激活琥珀酸受體，促進免疫巨噬細胞極化為腫瘤相關巨噬細胞。進壹步分析發現，癌細胞與巨噬細胞的共培養表明，琥珀酸誘導的巨噬細胞具有促進癌細胞遷移的能力。同時，在註射琥珀酸的腫瘤小鼠模型中，也發現琥珀酸可使腫瘤環境中腫瘤相關的巨噬細胞增多，癌細胞轉移的現象更加明顯。以上分析結果表明，琥珀酸在癌細胞生長和轉移的腫瘤微環境中起著重要作用。
同時，研究團隊對臨床數據進行了分析，將非小細胞肺癌患者與健康人的血液琥珀酸濃度進行了對比。發現肺癌患者具有較高的血琥珀酸濃度，AUROC的統計分析方法也表明，血琥珀酸與肺癌的生長發展有很高的區分度，表明血琥珀酸濃度將成為診斷肺癌發展的生物標誌物。
郭博士表示，通過解開琥珀酸在腫瘤微環境中的關鍵機制，未來將有助於開發用於癌癥醫療的生物標誌物檢測試劑盒和抗癌單克隆抗體的靶向藥物。目前，研究團隊已研發出抗琥珀酸單克隆抗體，並在腫瘤小鼠實驗中證實，抗琥珀酸單克隆抗體能有效抑制腫瘤相關巨噬細胞的生成和癌細胞的轉移，從而提高腫瘤小鼠的存活率。目前“血清琥珀酸作為癌癥診斷的生物標誌物和抗琥珀酸單克隆抗體用於癌癥治療”的研究成果正在美國申請臨時專利，相信將為未來我國癌癥藥物和醫療策略的發展帶來新的方向。
主題:美國國立衛生研究院，琥珀酸，癌癥