安康欣臨床試驗
骨關節炎
當骨關節炎患者接受艾托考昔治療時，其疼痛、炎癥和活動度均得到顯著改善。在約1000名膝關節或髖關節骨關節炎患者中進行了兩項為期52周的雙盲隨機臨床試驗，並在21%的患者中評估了手骨關節炎。在這兩個試驗中，經過12周的治療，艾托考昔(60 mg，每日1次)組的療效優於安慰劑組，在整個52周的治療期內療效與萘普生(500 mg，每日2次)組相近。患者的疼痛程度、關節僵硬和關節壓痛明顯減輕，活動度明顯提高。臨床療效在試驗開始後2天內顯示，並在整個試驗期間持續。在手骨關節炎患者中，疼痛和僵硬的減輕及身體功能的改善優於安慰劑組，療效與萘普生組相近。
在約600名患者的第三次試驗中，艾托考昔(60 mg，每日壹次)組在6周治療期內的療效優於安慰劑組(評價方法與前兩次試驗相似)。在92周的治療期間，艾托考昔組與雙氯芬酸(50 mg，壹天三次)組在患者自評結果和研究者評價結果方面相似。
在其他四項試驗中，選擇了913名患者。在12周的治療期內(采用與上述試驗相同的評價方法)，每天壹次30mg組優於安慰劑組。其中兩項試驗表明，在12周的治療期內，每天壹次30mg布洛芬組的療效與每天三次每次800 mg布洛芬組的療效相似。另外兩項試驗表明，在12周和26周的治療期內，30mg每日壹次組的療效與200mg每日壹次組相似。
急性痛風性關節炎
治療中重度疼痛患者(急性痛風性關節炎患者約150)時，艾托考昔(120 mg，每日1次)治療8天後，緩解關節疼痛和炎癥(壓痛、腫脹、紅斑)的程度與消炎痛(50 mg，每日3次)相似。治療後4小時觀察到疼痛緩解(第壹次測量)。
專項研究
MEDAL是壹個國際長期(MEDAL)研究項目，依靠考昔和雙氯芬酸治療關節炎，是壹個前瞻性的研究項目。采用三項獨立、隨機、雙盲、活性藥物(雙氯芬酸)對照試驗(MEDAL試驗、EDGE II和EDGE)的綜合數據評價心血管安全性結果。MEDAL項目還評估了上消化道和下消化道的安全性。本項目選擇骨關節炎(OA)和類風濕性關節炎(RA)患者347，065，438+0例，采用艾托考昔60 mg每日1次(骨關節炎)或艾托考昔90 mg每日1次(骨關節炎和類風濕性關節炎，劑量為65，438+骨關節炎推薦劑量的0.5 ~ 3倍)雙氯芬酸(150 mg)治療。約12800例患者用藥時間超過24個月，部分患者接受治療時間超過42個月。
入選該項目的患者具有廣泛的心血管和消化道基線風險因素。約47%的患者有高血壓病史，約12%的患者有癥狀性動脈粥樣硬化性冠心病(ASCVD)病史，約38%的患者在基線時心血管危險因素增加[定義為既往有癥狀性ASCVD病史或以下五項中至少有兩項心血管危險因素(高血壓史、糖尿病史、血脂異常史、心血管疾病家族史和吸煙)。排除篩選前6個月內有心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈介入治療的患者。實驗中允許使用胃粘膜保護劑和小劑量阿司匹林。約50%的患者使用胃粘膜保護劑，約35%的患者使用小劑量阿司匹林。在實驗中，艾托考昔60 mg和90 mg顯示出與雙氯芬酸相似的功效。
心血管和胃腸道安全性數據總結如下。其他重要的安全性數據(包括腎血管數據)參見副作用。
心血管數據:MEDAL項目顯示，依托考昔組血栓性心血管嚴重不良事件(包括心腦血管和外周血管事件)的發生率與雙氯芬酸組相似(見表1)。對於主要終點(確認的血栓性心血管事件)，在預設的主要分析中，依托考昔和雙氯芬酸組之間的相對風險為0.95(95%可信區間:0.81，0.11)。不同類型栓塞事件(如心肌梗死和中風)的發生率在依托考昔和雙氯芬酸之間相似。在整個試驗期間，包括壹些治療超過24個月的患者，依托考昔組和雙氯芬酸組之間血栓性心血管事件的發生率相似。在所有亞組分析中，包括所有具有基線心血管風險的患者，依托考昔組和雙氯芬酸組之間的栓塞事件發生率沒有顯著差異。依托考昔組和雙氯芬酸組的心血管死亡率和總死亡率相似。
消化道數據:針對已確認的上消化道臨床事件(穿孔、潰瘍、出血；PUB)，依托考昔組每100患者年的發病率為0.67 (95%可信區間:0.57，0.77)，雙氯芬酸組的相對風險為0.97 (95%可信區間:0.85，1.10)。依托考昔組和雙氯芬酸組每100患者年的復雜上消化道臨床事件發生率相似(0.30和0.32)。由於上消化道事件的風險隨著年齡的增長而增加，因此對老年患者中這些事件的發生率進行了評估。在≥ 75歲的患者中觀察到最高的風險降低；在每100名確診為上消化道臨床事件的患者-年中，依托考昔的發病率低於雙氯芬酸(1.35[95% CI 0.94，1.87]和2.78[95% CI 2.14，3.56])。在同時服用低劑量阿司匹林和/或胃粘膜保護劑的患者中，也評估了確認的上消化道事件的發生率，結果如表2所示。在依托考昔組和雙氯芬酸組之間，每100患者年確診的下消化道臨床事件的比率為0.32[95%可信區間0.25，0.39]和0.38[5%可信區間0.31，0.46]，相對風險為0.84 (95%可信區間)
胃腸耐受性定義為患者因任何臨床(如消化不良、腹痛、潰瘍)或實驗室檢查(如ALT和AST升高)胃腸相關不良事件(包括肝臟事件)而暫停試驗。MEDAL項目中的每個試驗還評估了消化道的耐受性。EDGE和EDGE II試驗將消化道耐受性作為主要終點進行評估。這兩項試驗在骨關節炎(EDGE)和類風濕性關節炎(EDGE II)患者中比較了艾托考昔(90 mg，每天壹次)和雙氯芬酸(150 mg，每天壹次)。MEDAL試驗的次要目的是比較艾托考昔60mg(骨關節炎)或90 mg(骨關節炎和類風濕性關節炎)與雙氯芬酸(150 mg，每日壹次)的消化道耐受性差異。在所有三項試驗中，依托考昔顯示出比雙氯芬酸更好的消化道耐受性(P
在MEDAL項目的每項試驗中，還評估了因肝臟相關不良事件而暫停試驗的情況。在所有三項試驗中，對於骨關節炎和類風濕性關節炎患者，艾托考昔60和90 mg治療組的試驗終止發生率顯著低於雙氯芬酸150 mg治療組。
其他血栓性心血管安全性數據
在對所有持續4周或更長時間的IIB ~ V期臨床試驗(不包括MEDAL項目)的綜合分析中，接受以下治療的患者中診斷出的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率無顯著差異:艾托考昔≥ 30 mg (n=2147名患者，平均暴露期約為309天)，非萘普生NSAIDs(布洛芬2400 mg/天或雙氯芬酸150 mg/天，n=1470名患者，以及與每日兩次服用萘普生500 mg的患者(n= 1497例，平均暴露時間約為421天)相比，服用依托考昔的患者(n=1960例，平均暴露時間約為462天)這些事件的發生率更高。壹些選擇性環氧合酶？1抑制劑和選擇性環氧合酶？抑制劑之間抗血小板活性的差異可能對有血栓形成風險的患者具有臨床意義。選擇性環氧合酶？抑制劑可以減少全身(可能是內皮)前列環素的產生，而不影響血小板血栓素。
心血管事件的綜合分析
在最初的臨床開發研究中，約有3100名患者在12周內每天服用≥ 60mg本品。
服用依托考昔≥ 60mg或非萘普生NSAIDs的患者之間，血栓性心血管嚴重不良事件的發生率無明顯差異。服用艾托考昔的患者這些事件的發生率高於服用萘普生500mg，每天兩次的患者。對於有血栓栓塞事件危險因素的患者，抑制COX-1的壹些NSAID和選擇性COX-2抑制劑之間的抗血小板活性差異可能具有臨床意義。選擇性COX-2抑制劑減少全身(可能是內皮)環狀前列腺素的形成，但不影響血小板血栓烷。
其他消化道安全性數據
為了評價COX-2抑制劑依托考昔的消化道毒性是否低於非選擇性NSAID，進行了以下專門研究。
類風濕性關節炎或骨關節炎患者的上消化道內窺鏡檢查在兩項為期12周的雙盲內窺鏡檢查研究中，接受依托考昔治療(120mg，每天壹次)的患者的胃和十二指腸潰瘍累積發病率低於接受非選擇性NSAID治療(萘普生500mg，每天兩次或布洛芬800mg，每天三次)的患者。在這項研究中，治療了700名骨關節炎或類風濕性關節炎患者，在研究2中，治療了2655名骨關節炎患者。與安慰劑相比，接受艾托考昔治療的患者消化道潰瘍的累積發病率更高。(測試結果見圖2)圖2持續12周的兩項內鏡研究中胃和十二指腸潰瘍≥ 3 mm*(有意治療)的累積發生率。
*與終點為胃及十二指腸潰瘍≥ 5 mm的分析結果壹致。
* * p & lt0.001相對於萘普生500 mg，壹日兩次。
1p=0.007 800 mg布洛芬，壹日三次。
兩項內鏡研究包括以下具有消化道潰瘍高風險的患者:具有活動性幽門螺桿菌感染的患者；基線時胃十二指腸糜爛；既往穿孔、潰瘍或出血史(PUB)；和/或皮質類固醇的伴隨使用。400名患者(28%)年齡超過65歲。在這些高危亞組中，依托考昔的胃腸道安全性仍優於萘普生或布洛芬。
胃腸道安全性總結分析
在包括4周或更長時間的所有IIb至V期臨床研究(除了MEDAL項目試驗)的總結分析中，非選擇性NSAID(萘普生1000 mg/天、雙氯芬酸150 mg/天和布洛芬2400 mg/天；總人數= 2967名患者，平均治療時間約為182天)和多劑量艾托考昔(劑量範圍為30 mg/天至120mg/天，N = 4107名患者，平均治療時間約為220天)。在治療的第壹年，依托考昔治療組的PUB事件發生率約為非選擇性NSAID治療組的壹半(依托考昔為1.13事件/100患者年，NSAID為2.64事件/100患者年；相對風險為0.47 [95%置信區間:0.28，0.76])。在整個隨訪期間，結果是壹致的。
消化道臨床耐受性總結分析
在約4000名患有骨關節炎、類風濕性關節炎或慢性腰痛的患者中進行了八項臨床試驗。在這八項試驗的預定總結分析中評估了以下終點的發生率:1)試驗因上消化道癥狀而暫停；2)因任何胃腸道不良事件而停止試驗；3)使用新的胃粘膜保護劑(包括H2受體拮抗劑、米索前列醇和質子泵抑制劑)；4)使用任何新的消化道藥物。與使用非選擇性NSAID(萘普生500 mg，每日兩次或雙氯芬酸50mg，每日三次)治療的患者相比，使用依托考昔(60、90或120 mg/d)治療的患者這些終點的風險降低了約50%。依托考昔和安慰劑之間沒有顯著差異。
健康受試者糞便潛血損失的評估
在壹項針對62名健康男性的研究中，通過使用51Cr標記的紅細胞，對每天接受壹次艾托考昔120mg、每天接受壹次布洛芬2400mg和安慰劑的受試者的整個胃腸道的粘膜完整性和糞便潛血損失進行了評估。與安慰劑治療的受試者相比，艾托考昔120mg治療4周後，潛血損失沒有顯著增加。
相反，與接受安慰劑和艾托考昔的受試者相比，布洛芬(2400mg，每天壹次)顯著增加了糞便潛血損失。
老年人腎功能的研究
在壹項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行研究中，評估了艾托考昔(90 mg)、塞來昔布(200 mg，每日兩次)、萘普生(500 mg，每日兩次)和安慰劑在65，438+05天內對尿鈉排泄、血壓和其他腎功能參數的影響。受試者每天服用200毫克。
在為期兩周的治療期間，艾托考昔、塞來考昔和萘普生對尿鈉排泄的影響相似。與安慰劑相比，所有活性對照藥物均可提高收縮壓；然而，與塞來昔布和萘普生相比，第14天的血壓升高結果(相對於基線水平的平均收縮壓變化:依托昔布組為7.7 mmHg，塞來昔布組為2.4 mmHg，萘普生組為3.6 mmHg)具有統計學意義。