依西美坦片的不良反應
所有采用依西美坦每天25 mg標準劑量的臨床研究結果均顯示，依西美坦總體耐受性良好 ；不良反應常為輕至中度。在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4%的患者因不良事件退出治療。最常報告的不良反應為潮熱（22％）、關節痛（18%）和疲乏（16％）。在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8%。最常報告的不良反應為潮熱（14％）和惡心（12％）。多數不良反應是由於雌激素生成被阻斷後而產生的正常藥理學反應（如潮熱）。根據發生的頻率和系統器官類別將報告的不良反應列出如下（見表1） 。發生頻率定義為 ：很常見 (]10%)，常見 (]1%，[10%)，少見 (]0.1%，[1%)，罕見 (]0.01%，[0.1%)。 [u]血液和淋巴系統異常 [/u]依西美坦治療晚期乳腺癌患者罕見有血小板減少或白細胞減少的報告。約有20%的患者接受本品後出現偶發的淋巴細胞減少，特別是既往有淋巴細胞減少癥的患者；但這些患者的淋巴細胞平均計數並未隨時間延長發生顯著變化，也沒有觀察到相應病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未發現以上異常。[u]肝膽系統異常 [/u]發現包括肝酶、膽紅素和堿性磷酸酶在內的肝功能檢驗參數升高。[u]早期乳腺癌輔助治療 [/u]2項嚴格對照研究對依西美坦在絕經後早期乳腺癌婦女中的耐受性進行了評價，該2項臨床研究分別為IES研究（Intergroup Exemestane Study）（見臨床試驗）和027研究（特別設計的隨機、安慰劑對照、雙盲、平行研究以評價依西美坦治療2年以上對骨代謝、激素、脂質和凝血因子影響）基於試驗藥物己知的藥效作用特點和不良反應特征，某些不良事件通過陽性列表（positive checklist）主動搜索。2項研究的癥狀和體征嚴重程度均根據CTC（Common Toxicity Criteria ）的標準分級。IES研究中，壹些疾病/狀況的監測通過陽性列表評估而沒有對其嚴重程度進行評價。這些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、婦產科疾病、骨質疏松癥、骨質疏松性骨折、其它原發性腫瘤和住院治療。在IES研究中患者接受輔助治療的中位治療時間分別為依西美坦組27.4個月，他莫昔芬組27.3個月。027研究中接受輔助治療的中位治療時間依西美坦組和安慰劑組均為23.9個月。IES研究的中位觀察持續時間為依西美坦組34.5個月，他莫昔芬組34.6個月。027研究的中位觀察持續時間均為30個月。總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。在IES研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發生率依西美坦組為6.3%，他莫昔芬組為5.1%。027研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發生率本品為12.3%，安慰劑組為4.1%。在IES研究中，依西美坦組患者出現任何原因的死亡發生率為1.3%，而他莫昔芬組的患者為1.4%。由於中風死亡的患者依西美坦組有6例，他莫昔芬組有2例。由於心衰死亡的患者依西美坦組有5例，他莫昔芬組有2例。心臟缺血事件的發生率（心肌梗塞、心絞痛和心肌缺血）依西美坦組為1.6%，他莫昔芬組為0.6%。心衰的發生率依西美坦組為0.4%，他莫昔芬組為0.3%。IES研究中在治療期間和治療結束後1個月內，患者治療後出現的各種原因引起的發生率≥5%的不良事件和疾病見表2。 在IES研究中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組在肌肉骨骼系統和神經系統的不良事件發生率較高，包括以下發生率低於5%的事件[骨質疏松癥（ 4.6%對2.8%）、骨軟骨病和扳機指（0.3%對0 ）、感覺異常（2.6%對 0.9%）、腕管綜合征（2.4%對0.2%）和神經疾病（0.6%對0.1%）]。腹瀉在依西美坦組發生更頻繁（4.2%對2.2%）。在依西美坦組中有94例（4.2%）患者發生臨床骨折，他莫昔芬組中有71例（3.1%）。中位治療持續時間約30個月和中位隨訪時間約52個月後，依西美坦組胃潰瘍的發生率比他莫昔芬組稍高（0.7%對[0.1%）。依西美坦組中出現胃潰瘍的大部分患者在研究期間同時接受過非甾體類抗炎藥物治療和/或既往有胃潰瘍病史。與他莫昔芬相關的具有較高發生率的不良事件有肌肉痙攣（3.1%對1.5%）、血栓栓塞（2.0%對0.9%）、子宮內膜增生（1.7% 對0.6%）和子宮息肉（2.4%對0.4%）。在IES研究中，依西美坦組和他莫昔芬組缺血性心血管事件發生率分別為4.5%與4.2%。對於任何壹個單獨的心血管事件，兩組間未發現有顯著性差異，包括高血壓（9.9%與8.4%）、心肌梗塞（0.6% 與0.2%）和心衰（1.1%與0.7%）。027研究中常見的不良事件見表3。 在027研究中, 依西美坦與血漿HDL-膽固醇平均7-9%的降低相關，而安慰劑組則增高1%。載脂蛋白A1在依西美坦組降低5-6%，但在安慰劑組降低為0-2%。 兩組中，其他血脂指標的分析結果（總膽固醇、LDL膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白 B、脂蛋白-a）相似。這些結果的臨床意義尚不清楚。[u]晚期乳腺癌的治療[/u] 在臨床研究中，***有1058名患者接受依西美坦25 mg/天的治療。總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。僅有1例患者的死亡可能與接受依西美坦治療有關。1例患有冠心病的80歲女性患者在接受依西美坦治療後第9周出現心肌梗塞伴隨多臟器功能衰竭。在上述臨床研究中，僅有3%的患者因為不良事件而停止治療，主要發生在治療的前10周，之後因為不良事件而停止治療的很少見（0.3%）。在壹項對照研究中，對358名接受依西美坦治療的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治療的患者進行了不良反應評價。接受依西美坦治療的患者因為不良事件而停止治療的發生率低於醋酸甲地孕酮組，分別為2%和5%。與藥物有關或不能確定原因的不良事件中依西美坦組和醋酸甲地孕酮組的發生率分別為 ：潮熱（13%對5%）、惡心（9%對5%）、乏力（8%對10%）、出汗增多（4%對8%）和食欲增加(3%對6%）。醋酸甲地孕酮組中患者體重增加（]10%基線體重）的比例顯著高於依西美坦組，分別為17%和8%。 在該項對照研究中，接受依西美坦25 mg/天治療的患者中，任何原因引起的較少發生的不良事件（發生率2%-5%）有發熱、疲乏、感覺異常、病理性骨折、支氣管炎、鼻竇炎、皮疹、瘙癢、尿路感染和淋巴水腫。在全部臨床研究中（N=1058），接受依西美坦25 mg/天治療的患者(除對照研究外)中觀察到的任何原因引起的發生率≥5%的其它不良事件有腫瘤局部疼痛（8%）、虛弱（6%）和發熱（5%）。上述臨床研究的患者中，任何原因引起的發生率為2%-5%的不良事件有胸痛、感覺遲鈍、意識錯亂、消化不良、關節痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脫發。實驗室檢查 ：早期乳腺癌患者中依西美坦組血液學毒性（≥ CTC 1級）的發生率低於他莫昔芬組。2組CTC 3或4級不良反應的發生率都很低（大約0.1％）。在晚期乳腺癌的臨床研究中，約20％接受依西美坦治療的患者發生CTC 3或4級的淋巴細胞減少，其中有89％的患者在治療前就有輕度的淋巴細胞減少，40％的患者在治療後恢復或嚴重程度下降。未觀察到病毒感染顯著增加和機會性感染。在晚期乳腺癌患者的治療中血漿AST、ALT、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉移酶水平大於正常範圍上限的5倍（例如≥CTC 3級）的報告罕見，但是大部分出現於有潛在肝和/或骨轉移的患者中。在晚期乳腺癌患者的對照研究中無肝轉移情況下發生CTC 3或4級γ-谷氨酰轉移酶水平升高的發生率在依西美坦組為2.7％，醋酸甲地孕酮組為1.8％。在早期乳腺癌患者中，依西美坦組比他莫昔芬組或安慰劑組更易發生膽紅素、堿性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中與治療相關的膽紅素水平的升高（任何CTC等級）的發生率，依西美坦組為5.3％，他莫昔芬組為0.8％；在027研究中依西美坦組為6.9％，安慰劑組沒有發生。CTC 3或4級的膽紅素水平升高的發生率，依西美坦組為0.9%，他莫昔芬組為0.1％。任何CTC等級的堿性磷酸酶水平升高的發生率，在IES研究中依西美坦組為15.0％，他莫昔芬組為2.6％ ；在027研究中依西美坦組為13.7％，安慰劑組為6.9％。肌酐水平升高的發生率，在IES研究中，依西美坦組為5.8％，他莫昔芬組為4.3％；在027研究中依西美坦組為5.5％，安慰劑組沒有發生。依西美坦組觀察到與治療時間相關的骨密度下降。從基線到治療24個月骨密度的改變見下表。試驗中不允許伴隨使用雙膦酸鹽、補充維生素D和鈣。 藥物/實驗室檢查相互作用 ：在臨床實驗室檢查的結果中未觀察到臨床相關的改變。上市後經驗[u]免疫系統異常[/u]少見：過敏反應肝膽系統異常：肝炎，淤膽型肝炎由於不良反應來自不確定人群的自發報告，故經常無法正確評估其發生頻度或確定與藥物之間的因果關系。[u]皮膚和皮下組織異常[/u]常見：蕁麻疹，皮膚瘙癢